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VASKULITIS PUBLIKATION DES MONATS - Archiv

Juni 2022

Baricitinib für rezidivierende Riesenzell-Arteriitis: Eine prospektive, offene 52-Wochen-Pilotstudie (1)

Zusammenfassung

Baricitinib ist ein JAK1/JAK2-Inhibitor, der hier mit dem Ziel einer prospektiven Sicherheits- und Efffektivitätsstudie an Patienten mit rezidivierender Riesenzell-Arteriitis (RZA) untersucht wurde. Aus Fallstudien mit RZA-, resp. Takayasu-Patienten und einem präklinischen Grossgefäss-Vasculitis-Modell sind günstige Wirkungen von JAK-Inhibitoren auf Adventitia-Fibrose, Intima-Proliferation und T-Zell-Infiltration bekannt. (2)

Von 19 Patienten der Rheumatologischen Abteilung der Mayo-Klinik wurden schliesslich 15 eingeschlossen (alle weiss, 73% Frauen). Alle mussten eine entweder bioptisch und/oder bildgebend gesicherte Diagnose einer RZA haben mit einem ärztlich bestätigten Rezidiv.

Allfällige Vorbehandlungen mit Methotrexat, Leflunomid, Anti-IL6-Präparat, TNF-alpha-Inhibitor, Rituximab, Abatacept oder JAK-Inhibitor mussten zuvor mit jeweils präparate-spezifischer Vorlaufzeit gestoppt worden sein. Auch Methylprednisolon-Stösse (>100mg/Tag) waren 8 Wochen vorangehend verboten.

Während der 2-6 Wochen dauernden Screening-Phase wurde das Rezidiv mittels einer um jeweils 10 bis maximal 20mg/Tag über das Vor-Level angehobenen Prednisondosis behandelt, wobei 40mg/Tag nicht überschritten werden durften. Alle Patienten mussten eine mindestens 2 Wochen dauernde klinische Stabilität erreicht haben, bevor Baricitinib 4mg/Tag gestartet werden durfte. Es wurde ein standardisiertes Steroid-Tapering bis auf 0mg/Tag eingeleitet, das - in Abhängigkeit der Steroiddosis zum Zeitpunkt des Rezidives - zwischen minimal 15 und höchstens 22 Wochen dauerte.

Patienten mit schweren Gefässkomplikationen und aktueller visueller Ischämie waren ausgeschlossen.

 

Der primäre Endpunkt betraf die Häufigkeit von unerwünschten und schweren unerwünschten Wirkungen nach 52 Wochen.

Als sekundäre Endpunkte wurden in Woche 24 und 52 Rezidive, Veränderungen von BSG und CRP, sowie Höhe der Glucocorticoiddosis bestimmt.

 

Ein Patient musste wegen Verschlechterung der Nierenfunktion (GFR< 40ml/min/1,73m2) in Woche 8 ausgeschlossen werden. Die restlichen 14 Patienten beendeten die Studie. 93% hatten mindestens eine unerwünschte Wirkung (in erster Linie Infektionen), grössere cardiovasculäre Ereignisse (MACE) oder venöse Thromboembolien traten nicht auf. Ein Patient hatte eine Thrombozytopenie (die auf eine antivirales Präparat zurückgeführt wurde).

Einer von 14 Patienten (7%) erlitt unter Baricinitib ein Rezidiv in Woche 24 (unter Prednison 0mg/Tag) und ein zweites in Woche 52 (unter Prednison 7,5mg/d). Alle anderen 13 Patienten (93%) blieben bis Woche 52 in prednisonfreier Remission unter Baricitinib 4mg/Tag.

BSG und CRP gingen bis Woche 52 deutlich zurück (von durchschnittlich 33mm/h vor Einschluss auf 10mm/h) und auch das Patienten Global-Assessment verbesserte sich von 20/100 auf 5/100.

Nach Stopp von Baricitinib wurde im 12-wöchigen Follow-up bei 29% der Patienten ein Rezidiv diagnostiziert.

 

Klinische Relevanz

Verglichen mit den Resultaten aus den verschiedenen Tocilizumab-Studien scheint sich in dieser kleinen Pilot-Studie eine durchaus ebenbürtige Wirkung von Baricitinib bei rezivierender RZA abzuzeichnen (zum Vergleich: Rezidiv-Raten von 15-26% unter laufender Tocilizumab-Therapie, respektive >40% innerhalb eines halben Jahres nach Stopp von Tocilizumab).

Für den Kliniker ist an dieser kleinen Studie das erfolgreiche vollständige Ausschleichen der Glucocorticoide relevant. Daneben ist die Perspektive attraktiv, im Unterschied zu Tocilizumab mit Baricitinib die Beurteilbarkeit von CRP- und BSG-Werten als mögliche Aktivitätsmarker zurückzugewinnen.

Wir werden sehen, ob diese positiven Pilot-Resultate in der aktuell noch laufenden randomisierten, Placebo-kontrollierten Stadium III-Studie mit dem alternativen JAK1-Inhibitor Upadacitinib bestätigt werden können.

 

 

Referenzen:

1. Koster MJ, Crowson CS, Giblon RE, et al. Baricitinib for relapsing giant cell

arteritis: a prospective open-label 52-week pilot study. Ann Rheum Dis. 2022;0:1-7.doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221961Epub ahead of print.

 

2. Rathore U, Thakare DR, Patro P, et al. A systemic review of clinical and preclinical evidence for Janus kinase inhibitors in large vessel vasculitis. Clin Rheumatol. 2022 Jan; 41(1):33-44. Doi: 10.1007/s10067-021-05973-4.

 

 

Verfasst von

Dr. med. Ralph Melzer

Rheumatologie

Luzerner Kantonsspital

6000 Luzern 16

 

Mai 2022

Wirksamkeit und Sicherheit von Mavrilumab in der Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA): Eine randomisierte, doppelblinde, Phase-II Studie [1]

Zusammenfassung

Mavrilumab ist ein monoklonaler Antikörper, welcher den Granulozyten-Monozyten Kolonie-stimulierenden Faktor (Granulocyte-Monocyte Colony-Stimulating-Factor GM-CSF) neutralisiert. GM-CSF spielt unter anderem eine Rolle in der Rekrutierung der Th17 und auch der Th1 Zellen und unterscheidet sich von der Wirkungsweise von Tocilizumab, welches direkt auf den IL-6 Signalweg wirkt.

Von 112 Patient*innen wurden 70 in die Studie eingeschlossen, 42 in den Mavrilumabarm, 28 in den Placeboarm. Die Probanden mussten in den 6 Wochen vor Einschluss Aktivitätszeichen einer RZA haben und bei Studienbeginn in einer Steroid-induzierten Remission sein. Die Behandlung bestand in Mavrilumab 150mg s.c. alle zwei Wochen, respektive Placebo. Die Glukokortikoid-Komedikation entsprach dem kurzen Arm des GiACTA Protokolls [2], d.h. die Patienten starteten die Studie mit Prednisondosen zwischen 20 und 60mg pro Tag, und Prednison wurde über 26 Wochen ausgeschlichen. Es folgte eine 12-wöchige Beobachtungsphase hinsichtlich des Sicherheitsprofils. Die weitere Therapie nach Studienende war der behandelnden Ärzt*in überlassen.

Betreffend Patientencharakteristika bleibt anzumerken, dass mehr Neudiagnosen in den Mavrilumabarm respektive mehr Rückfälle in den Placeboarm eingeschlossen wurden. Der primäre Endpunkt war definiert als Zeit bis zum Rückfall bis zu Woche 26 (time to adjucated flare by week 26), der sekundäre Endpunkt als anhaltende Remission in Woche 26 (sustained remission by week 26).

Beide Endpunkte wurden erreicht, der primäre Endpunkt mit einer HR von 0.38, CI 0.15 – 0.92; p=0.026); die anhaltende Remission in 83% respektive 50% der Fälle (Mavrilumab respektive Placebo). Der Unterschied im Glukokortikoideinnahme war nicht signifikant. Nebenwirkungen waren ausgeglichen in Mavrilumab- und Placeboarm. Insbesondere traten keine pulmonalen Probleme durch die Neutralisierung des GM-CSF auf.

Klinische Relevanz

Die Daten sind sehr positiv, sie dürften zu einer Phase-III Zulassungsstudie führen. Die Tatsache, dass bis Woche 26 nicht signifikant Glukokortikoide gespart wurden überrascht nicht, denn die Rückfälle in der Placebogruppe traten spät auf. Ferner sieht man auch in den Daten der GiACTA Studie [2], dass sich der Steroid-sparende Effekt in der zweiten Studienhälfte nach und nach entwickelte.

Wie bekannt unterdrückt Tocilizumab die hepatische Akutphasenreaktion und hemmt dadurch die Synthese von CRP. CRP und BSR sind folglich nicht mehr zuverlässig in der Beurteilung der Krankheitsaktivität einer RZA. Im Gegensatz zu Tocilizumab hat Mavrilumab keine direkte Wirkung auf die Akutphasenreaktion. Dies erleichtert das Erkennen einer Krankheitsreaktivierung und vor allem auch das Erkennen von Infekten.

GM-CSF spielt unter anderem eine Rolle in der Lungenhomöostase. Im Rahmen dieser Studie wurden keine messbaren pulmonalen Nebenwirkungen gesehen, bei Langzeitstudien muss darauf jedoch ein besonderes Augenmerk gerichtet werden.

Zusammenfassend darf man davon ausgehen, dass wir bald mehrere Optionen haben werden, die RZA zu behandeln. Die Wirkung neuer Substanzen muss nicht besser sein, als die Wirkung von Tocilizumab. Es bedeutet schon ein grosser Fortschritt, wenn wir die Möglichkeit haben, mittels gleichwertigen Alternativtherapien das Nebenwirkungsprofil von Medikamenten mit dem Risikoprofil der Patientin abzugleichen. Quasi ein Schritt hin zu personalisierter Medizin.

 

Referenzen          

  1. Cid MC, Unizony SH, Blockmans D, et al. Efficacy and safety of mavrilimumab in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 May;81(5):653-661. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221865. Epub 2022 Mar 9.

  2. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.

Verfasst von 

Prof. Dr. med. Peter M. Villiger

Medizinisches Zentrum Monbijou

Monbijoustrasse 10, 3011 Bern

Mai 2022

April 2022

2022 ACR/EULAR Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitiden

 

Zusammenfassung

Im März 2022 wurden neue Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) publiziert, namentlich die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Diese Kriterien stehen unter der Schirmherrschaft des American College for Rheumatology (ACR) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) und die entsprechenden Publikationen sind zeitgleich in Arthritis & Rheumatology und Annals of Rheumatic Diseases erschienen.

Die Kriterien wurden anhand einer umfangreichen Datenbank von Patienten mit diversen Vaskulitiden erarbeitet. Die Patienten, welche für die Fall- und Vergleichsgruppen verwendet wurden, wurden sorgfältig ausgewählt von einem Expertengremium welches die Richtigkeit der Diagnosen geprüft hatte. Die Merkmale, anhand welcher die jeweilige Krankheit am besten von der Vergleichsgruppe unterschieden werden konnte, wurden statistisch berechnet und die daraus entstandenen Kriterien in einer unabhängigen Patientenkohorte validiert.

Die 2022 Klassifikationskriterien für die GPA, MPA und EGPA beinhalten jeweils 6-10 klinische, laborchemische, pathologische oder bildgebende Charakteristika. Diese Merkmale sind mit positiven oder negativen Punktzahlen versehen, wobei es zur Erfüllung der Kriterien insgesamt mindestens 5 Punkte (GPA) oder 6 Punkte (MPA und EGPA) benötigt. Die Sensitivtät und Spezifität der 3 Klassifikationskriterien erreichten respektive mindestens 85% und 94%.

Alle 3 Klassifikationskriterien sollen nur angewandt werden bei Vorliegen einer Kleingefässvaskulitis und nach Ausschluss von Krankheiten welche eine Vaskulitis nachahmen können. Bei den Kriterien für GPA und MPA sind C-ANCA/PR3-ANCA und P-ANCA/MPO-ANCA das am stärksten gewichtete Merkmal, über welches die benötigte Punktzahl zum Erfüllen der Kriterien schon erreicht werden kann. Für die EGPA ist eine maximale periphere Eosinophilie von mindestens 1.0 G/l das am stärksten gewichtete Merkmal.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinische Relevanz

Bislang galten die 1990 ACR Klassifikationskriterien als Goldstandard, aber diese Kriterien gab es nur für die GPA und EGPA, nicht aber für die MPA. Die 1990 ACR Kriterien waren zudem nicht mehr zeitgemäss da sie die ANCA Testergebnisse nicht berücksichtigt hatten. Die 2022 ACR/EULAR Klassifikationskriterien, welche auf einer sorgfältigen Methodologie und auf Daten eines einzigartig grossen Patientenkollektivs basieren, stellen somit einen wichtigen Fortschritt dar.

Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Kriterien der Klassifikation dienen und nicht für diagnostische Zwecke zu verwenden sind. Dieser allgemeingültige Hinweis darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass Klassifikationskriterien den Rahmen verändern können, in welchem eine Krankheit diagnostiziert wird. Im Vergleich zu den 1990 ACR Kriterien für die GPA ist erwähnenswert, dass die 2022 Kriterien nicht zwingend eine Beteiligung der Atemwege fordern zur Klassifikation einer GPA.

In den Kriterien für die GPA und MPA ist es etwas schwer nachzuvollziehen, warum C-ANCA und P-ANCA ein identisches Gewicht beigemessen wird wie PR3-ANCA und MPO-ANCA. Vor allem P-ANCA sind nicht sehr spezifisch und auch als Screeningtest haben die Antigen-spezifischen Immunoassays zwischenzeitlich den indirekten Immunofluoreszenztest abgelöst. Die 2022 Kriterien können auch nicht der jüngeren Entwicklung gerecht werden welche es als vorteilhaft sieht die herkömmliche klinische Unterscheidung von GPA und MPA durch eine Einteilung in PR3-AAV und MPO-AAV zu ersetzen.

 

Literaturquellen

  • Robson et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Arthritis Rheumatol. 2022 Mar;74(3):393-399 und Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):315-320.

  • Suppiah et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Arthritis Rheumatol. 2022 Mar;74(3):400-406 und Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):321-326

  • Grayson et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Arthritis Rheumatol. 2022 Mar;74(3):386-392 und Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):309-314.

 

Verfasst von 

Prof. Dr. med. Alfred Mahr

Klinik für Rheumatologie

Kantonsspital St. Gallen

April 2022